Elève dissipé, Stéphane Guillon décide dès l'adolescence de s'orienter vers la comédie. Durant près de quinze ans, il s'illustre dans des téléfilms, avant de se lancer dans le one-man-show au début des années 90. Mais c'est sa fonction de chroniqueur qui va lui apporter le succès. Il s'illustre dans l'émission de radio Le Fou du Roi ou à la télévision dans La Grosse Emission, 20h10 pétantes ou encore Salut les Terriens, faisant montre d'un humour noir et corrosif qui ne laisse personne indifférent.
Celui qui s'illustre dans le politiquement incorrect fait aussi son cinéma. On le voit ainsi jouer des petits rôles dans A vendre, Comment j'ai tué mon père, Moi César, 10 ans 1/2, 1,39 m ou encore Une vie à t'attendre. En 2010, alors qu'il rencontre plus que jamais le succès sur les ondes et sur scène, il tient l'un des rôles principaux du film Le Temps de la kermesse est terminé.
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