Diplômé de l'Université de Caroline du Nord, Peyton Reed entame sa carrière cinématographique comme monteur dans la société Zaloom-Mayfield Productions. En 1989, il écrit et réalise Almost beat. Le court métrage rencontre le succès dans de nombreux festivals, et Reed commence à rédiger des scénarios et à diriger différents projets pour la compagnie.
Peyton Reed est alors l'auteur de nombreux documentaires sur les coulisses de différents tournages, notamment ceux de la trilogie Retour vers le futur (Les Secrets de la trilogie Retour vers le futur, 1990) et de Forrest Gump (Throught the eyes of Forrest Gump, 1994). Il travaille ensuite beaucoup pour le compte des studios Disney, montant notamment des projets spéciaux comme le film Omnimax Back to the future... the ride pour les parcs à thèmes Disney et MCA/Universal.
En 2000, Peyton Reed passe au grand écran et met en scène son premier long métrage, American girls, une comédie pour adolescents dans laquelle Kirsten Dunst interprète une pétillante pom-pom girl. Deux ans plus tard, il dirige Renée Zellweger et Ewan McGregor dans Bye bye love, romance déjantée se déroulant dans les années 60, puis "organise" la La Rupture de Jennifer Aniston et Vince Vaughn. Désormais considéré comme une valeure sûre de la comédie, il met en scène en 2008 un des poids lourds américains du genre, Jim Carrey, dans Yes Man, où l'acteur est forcé de dire "oui" à tout.
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