Michael C. Hall débute sa carrière sur les planches, dans MacBeth et Cymbeline, au New York Shakespeare Festival, puis dans Timon of Athens et Henry V au New York Public Theater. Il participe également à Bounce, une comédie musicale où il joue le rôle de Paris Singer, et à Skylight, au Mark Taper Forum de Los Angeles. En 1999, il se produit pour la première fois à Broadway, dans une version de Cabaret mise en scène par Sam Mendes, avant de partir en tournée avec la comédie musicale Chicago, dans le rôle de Billy Flynn.
En 2002, lorsque Alan Ball commence à réunir le casting de Six Feet Under, Sam Mendes, avec qui il avait travaillé sur American beauty, lui suggère Michael C. Hall pour le personnage de David Fisher. C'est ainsi que l'acteur décroche son premier rôle régulier à la télévision, qu'il tient pendant cinq saison.
La série connaît un accueil chaleureux sur HBO, ce qui offre à Michael C. Hall une reconnaissance de la profession, grâce à sa nomination aux Emmy Awards dans la catégorie Meilleur Acteur dans une Série Dramatique. Le succès de la série lui permet d'interpréter l'agent Klein, en 2003, dans le film Paycheck de John Woo, aux côtés de Ben Affleck et Uma Thurman.
Un an après l'arrêt de Six Feet Under en 2005, il devient Dexter, dans la série éponyme de Showtime, où il travaille comme expert en traces de sang le jour et serial killer la nuit.
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