Né à Chicago le 24 mai 1965, John C. Reilly suit ses premières études d'art dramatique à la Goodman School of Drama, puis poursuit son apprentissage dans deux théâtres légendaires de Chicago : le Steppenwolf Theater, créé par John Malkovich, et l'Organic Theater, où il écrit et interprète la pièce à deux personnages "Walk the Boogie". On l'applaudit, au cours des années 80, dans diverses pièces telles que "Othello", "L'anniversaire" de Pinter ou encore "Peer Gynt". C'est en 1989 que le jeune comédien fait ses débuts devant la caméra, dans le rôle du vétéran du Viêt-nam un peu cinglé de Outrages. Dôté d'un physique de bon gars jovial, certaines compositions franchement inquiétantes viendront pourtant enrichir le C.V. du comédien, à l'instar du voyou de La rivière sauvage ou du batteur junky de Georgia. Il sera aussi jeune moinillon dansNous ne sommes pas des anges, flic dans Dolores Claiborne, Le veilleur de nuit et Boys (inédit en France), et incarne le meilleur ami de Johnny Depp dans Gilbert Grape. Paul Thomas Anderson le choisit pour le personnage du jeune paumé de Sydney, et la collaboration s'avère fructueuse, puisque dans Boogie nights, Reilly tiendra un des rôles principaux, celui de Reed Rothchild, star du porno sans scrupule. Avant de ré-endosser l'uniforme de flic (le très humaniste Jim Kurring dans Magnolia, troisième film en commun avec Anderson), John C. Reilly a tenu l'un des rôles principaux de La ligne rouge, celui du sergent cantinier Storm. On le reverra bientôt aux côtés de Kevin Costner dans For Love of the Game, puis de George Clooney et Mark Wahlberg dans The Perfect Storm, que tourne actuellement Wolfgang Petersen.
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