A ses 18 ans, Ioan Gruffudd rejoint la Royal Academy of Dramatic Arts de Londres et remporte son premier succès avec le rôle-titre de la mini-série Horatio Hornblower en 1998. Auparavant apparu en officier dans le Titanic (1997) de James Cameron, il tente une percée dans le cinéma en participant, dans des registres divers, à la comédie "canine" 102 dalmatiens (2001), au film de guerre La Chute du faucon noir (2002) de Ridley Scott et au thriller surnaturel Les Témoins aux côtés de Christina Ricci.
Un temps pressenti pour remplacer Pierce Brosnan dans le rôle du séduisant James Bond, Ioan Gruffudd devient un acteur de tout premier plan. Il occupe ainsi la tête d'affiche de grosses productions hollywoodiennes comme la fresque légendaire Le Roi Arthur (2004), dans laquelle il incarne le chevalier Lancelot, ou encore l'adaptation du comic book Les Quatre Fantastiques (2005) - un groupe de super-héros dont il est le leader, Mr. Fantastique - rôle qu'il reprend pour la suite: Les 4 Fantastiques et le Surfer d'Argent (2007). Il rejoint ensuite le casting de W. - L'improbable Président, d'Oliver Stone, pour lequel il interprète l'ancien premier ministre anglais, Tony Blair.
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