Alors qu'il suit des cours de comédie à la "Western Australian Academy of Performing Arts" à Perth en Australie, Dominic Purcell croise de futures stars comme Hugh Jackman et Frances O'Connor. Il fait ses débuts face à la caméra en 1997 dans la courte série australienne Raw FM où il tient l'un des rôles principaux. Quelques téléfilms plus tard, il apparaît dans Hartley, coeurs à vif (1999) puis s'envole vers les États-Unis pour jouer sous la direction de John Woo dans l'explosif Mission : impossible 2 (2000) avec Tom Cruise. Il se projette en 2002 dans l'inquiétant futur d'Equilibrium avant de devenir une créature de la nuit dans Blade : Trinity (2004) face à un Wesley Snipes plus remonté que jamais.
Dominic Purcell connaît encore plus de succès sur le petit écran. Après un rôle récurrent en 2001 dans BeastMaster, il décroche le premier rôle de John Doe (2003). Il y incarne un homme amnésique qui sait absolument tout sur tout, sauf qui il est. La série est annulée à l'issue de sa première saison à cause d'audiences insuffisantes. L'acteur ne reste pas loin des plateaux bien longtemps puisqu'il apparaît dès l'année suivante dans Dr House et North Shore : hôtel du Pacifique. La rentrée américaine 2005 lui apporte la consécration avec le succès de Prison Break sur la Fox. Purcell se glisse dans la peau d'un condamné à mort victime d'une conspiration, et dont le frère (Wentworth Miller) le rejoint en prison pour s'évader avec lui !
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