Brendan Fraser passe son enfance à la fois aux Etats-Unis et en Europe, puis s'installe finalement à Seattle pour terminer ses études. Après un court passage sur les planches, l'Américain débute sur grand écran au début des années 90. Son premier rôle d'importance intervient en 1992 avec le drame La Différence, dans lequel il partage l'affiche avec Matt Damon et Chris O'Donnell.
Le début de carrière du comédien, placé sous le sceau du drame, est un peu trompeur, même si sa prestation dans Gods and Monsters lui vaut de nombreux éloges. Brendan Fraser se spécialise en effet plutôt dans le registre comique, son visage bonhomme très expressif faisant notamment recette dans California Man (1992), Radio Rebels (1994) et surtout le film Disney George de la jungle (1997), où il campe un Tarzan pour le moins décalé.
En 1999, Brendan Fraser connaît la gloire internationale grâce à son personnage d'aventurier dépassé par les évènements dans La Momie, rôle qu'il reprendra à deux reprises dans Le Retour de la momie (2001) et La Momie 3 : la tombe de l'empereur dragon (2008). Toujours très attaché à la comédie, il s'amuse à incarner différents personnages dans Endiablé, participe au loufoque Monkeybone et donne la réplique à des héros animés dans Les Looney Tunes passent à l'action.
En 2003, Brendan Fraser prouve sa capacité à incarner des rôles dramatiques forts, en témoignent ses prestations dans Un Américain bien tranquille, thriller de Phillip Noyce où il donne la réplique à Michael Caine, et Collision, Oscar du Meilleur film en 2005. Mais il semble toujours privilégier le cinéma de divertissement, revenant en 2008 au cinéma d'aventure avec Voyage au centre de la Terre - 3D.
Après avoir joué dans le teenage movie Coeur d'encre et fait une apparition dans le blockbuster G.I. Joe - Le réveil du Cobra, Brendan Fraser retourne au drame en 2010 avec Mesures exceptionnelles dans lequel il incarne un père de famille qui fait appel à un scientifique controversé (Harrison Ford) pour trouver un remède à la maladie génétique dont sont atteints ses enfants.
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